Lingkar Madiun – Peter Parker kecil (Max Charles) menemukan ruang kerja ayahnya, Richard (Campbell Scott), saat bermain petak umpet dengannya. Ruang kerja itu digeledah oleh orang yang tidak dikenal.
Setelah Richard melihat sendiri ruang belajar tersebut, dia meninggalkan rumah bersama istrinya Mary (Embeth Davidtz) dengan membawa beberapa dokumen.
Baca Juga: Sinopsis Film Perfect Exchange, Andy Lau Bermain di Film Komedi Balas Dendam Si Penipu Ulung
Baca Juga: Sinopsis Film Broken City, Kisah Mark Wahlberg Ungkap Skandal Korupsi Wali Kota New York
Richard dan Mary menitipkan Peter kepada bibi May (Sally Field) dan paman Ben (Martin Sheen) sebelum pergi k melanjutkan penelitian mereka.
Di bawah asuhan Ben dan May, dan tanpa sepatah kata pun dari kedua orang tuanya, Peter remaja (Andrew Garfield) bersekolah di Midtown Science High School. Di sekolah itu, Peter mengalami perundungan.
Suatu hari, Peter mencari informasi di Internet tentang pekerjaan ayahnya. Dia menemukan kabar bahwa orang tuanya meninggal akibat kecelakaan pesawat.
Peter pun melanjutkan pencarian tentang rekan kerja ayahnya yang bernama Dr. Curt Connors (Rhys Ifans). Peter mengetahui bahwa Connors berada di menara Oscorp Industries dan memutuskan untuk pergi ke sana.
Peter menyelinap ke Oscorp, menyamar sebagai salah satu pegawai magang (menyebabkan magang yang sebenarnya diseret keluar dari Oscorp) dan menemukan Dr. Connors.
Peter berhasil menyelinap ke dalam lab biocable. Rasa penasaran menyebabkan Peter menyentuh jaring dan menyebabkan semua laba-laba jatuh.
Baca Juga: Sinopsis Film The Hateful Eight, Kisah 8 Koboi Terjebak di Pondok yang Mencekam
Banyak laba-laba yang mendarat di atasnya. Namun, dia tidak memperhatikan salah satu laba-laba menggigitnya.
Setelah ini terjadi, seluruh hidupnya berubah. Peter mulai memiliki kekuatan seperti laba-laba, yaitu kemampuan untuk menempel di dinding.
Di rumah, Paman Ben menunggu di beranda. Paman Ben kesal karena Peter lupa menjemput bibinya dari tempat kerja.
Peter marah dan pergi keluar dari rumah. Paman Ben khawatir dan mencarinya. Di luar sebuah toko, Paman Ben tiba-tiba ditembak pencuri. Peter mendengar keributan itu dan melihat pamannya terbaring terluka di trotoar, tetapi tidak ada yang menolong.
Suatu malam, Peter merangkak ke atas gedung tempat tinggal Gwen Stacy (Emma Stone). Peter ingin memberi tahu Gwen tentang kemampuannya. Gwen percaya Peter memiliki kekuatan.
Kemudian, di Menara Oscorp, ilmuwan Dr. Rajit Ratha meminta Dr. Connors memulai uji coba manusia. Connors menyuntikkan serum itu ke dalam dirinya dan mulai menjadi manusia kadal. Connors yang sekarang disebut sebagai Lizard.
Keesokan harinya, Peter menyadari bahwa Connors sedang mengerjakan genetika lintas spesies. Connors membuat kekacauan di mana saja, tetapi Spider-Man mampu mengalahkannya.***